1954, mitten im Kalten Krieg, erhalten der US-Marshall Teddy Daniels und sein neuer Kollege Chuck Aule den Auftrag, eine vermisste Frau zu finden. Ihr Name ist Rachel Solando, zuletzt hat sie als Patientin in einer Psychiatrie gelebt. Das Besondere: Die Frau ist eine mehrfache Mörderin und die Anstalt, das Ashecliffe-Hospital, ein Bundesgefängnis, das auf einer Insel draußen vor der Küste Bostons liegt – Shutter Island. Wie konnte sie spurlos aus ihrer Zelle verschwinden?
Die Ermittlungen stehen unter keinem guten Stern. Daniels Frau ist vor kurzem bei einem Wohnungsbrand ums Leben gekommen, seitdem ringt der Mann um sein inneres Gleichgewicht. Das Wetter während der Fahrt zur Insel ist mies, ein Hurrikan kündigt sich an. Daniels wird seekrank, und dann verläuft das erste Gespräch mit Dr. John Cawley auch noch ergebnislos. Daniels und sein Partner treffen auf eine Mauer des Schweigens.
Auf der einsamen, windumtosten Insel lastet eine unheimliche Atmosphäre voller Merkwürdigkeiten und Geheimnisse. Als dann auch noch der Hurrikan losbricht, ist den Polizisten der Rückzug aufs Festland verwehrt. Mit vagen Hinweisen auf eine dunkle Verschwörung, medizinische Experimente und geheime Abteilungen setzen sie ihre Ermittlungen fort – alleingelassen mit gefährlichen Irren und nicht weniger fragwürdigen Ärzten.
Martin Scorseses Thriller basiert auf einem Roman von Dennis Lehane. Als dem Regisseur das Drehbuch angeboten wurde, zeigte er sich sofort begeistert. Denn, so sein Agent, es erinnerte ihn an einen von ihm sehr bewunderten Stummfilmklassiker: DAS CABINET DES DR. CALIGARI.